[摘要] 目的 观察中药方剂“兰州方加味”防治涎腺放射性损伤的临床疗效。 方法 选择2013年10月～2014年10月在甘肃省肿瘤医院放疗科初诊并接受调强放射治疗的头颈部恶性肿瘤患者22例，将其分为中药组（10例）和西药组（12例），均行调强放射治疗，中药组在放疗基础上配合口服中药“兰州方加味”，西药组放疗配合静脉输注还原型谷胱甘肽钠。放疗结束时，采用美国放射治疗肿瘤学组（RTOG）急性放射反应评价标准对两组患者涎腺损伤程度（口干、唾液黏稠度、味觉改变等临床症状）进行评价。 结果 两组患者涎腺损伤程度：中药组0、1、2级涎腺损伤分别为30%（3/10）、60%（6/10）、10%（1/10），西药组0、1、2级涎腺损伤分别为8%（1/12）、42%（5/12）、50%（6/12），两组患者均未出现3～4级涎腺损伤。中药组涎腺损伤程度明显低于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 中药方剂“兰州方加味”可减轻头颈部恶性肿瘤患者放射性涎腺损伤程度，疗效优于还原型谷胱甘肽钠。

　　[关键词] 头颈部恶性肿瘤；调强放疗；涎腺放射性损伤；中医药治疗；兰州方

　　放射治疗是头颈部恶性肿瘤的主要治疗方法之一[1]，其对肿瘤的局部控制、提高患者的无瘤生存率及总生存率均具有较好的临床疗效。但涎腺位于头颈部，大多包含在放疗靶区内，由于涎腺是对放射线高度敏感的器官，故放射线在杀伤恶性肿瘤细胞时，与其邻近的涎腺组织也会受到损伤，导致涎腺分泌减少、口干、吞咽疼痛、味觉降低等系列并发症，这些并发症严重影响此类放疗患者的生活质量，部分患者无法坚持正常的放疗疗程，需延长治疗的时间，甚至可能会终止治疗方案。因此，对涎腺放射性损伤防治措施的研究一直是国内外学者关注的热点。近年来通过改进放射治疗技术、放疗前行颌下腺移植转位以及合理使用促涎剂和细胞保护剂等，不同程度地减轻了放射性涎腺损伤。但放射性损伤是一个多系统、多因素、多阶段、炎性损伤修复过程，上述的措施因为需要在专科进行手术，费用高，存在手术并发症的风险以及药物的副作用，使用不便，在实际使用过程中疗效欠佳等原因，使此类技术在临床上没有常规开展。头颈部恶性肿瘤患者放射治疗后，仍有约40%的患者为口腔干燥所困扰[2]。中医药作为实践医学，其整体观、思辨理论以及中药的多靶点性、复杂性、天然性也越来越受到人们的关注，许多中医工作者在放射治疗临床中做了有益的探索，提示中药可有效减轻放射治疗导致的放射性炎症、各种消化道不适症状、白细胞下降和免疫功能降低等毒副作用[3]。本研究为进一步减轻涎腺损伤程度，减轻口干、唾液黏稠度、味觉改变等临床症状，本研究应用中药方剂“兰州方”加味配合调强放疗治疗，取得了良好效果。现报道如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2013年10月～2014年10月在甘肃省肿瘤医院放疗科初诊并接受调强放射治疗的头颈部恶性肿瘤患者22例，将其分为中药组10例和西药组12例。所有患者均经组织病理学诊断明确，TNM分期标准按照2007版UICC标准分期，年龄18～70岁；为首次根治性放疗，照射野不包括双侧主要涎腺，肿瘤靶区放射剂量大于DT60 Gy；无严重系统性疾病及慢性涎腺病史；放疗前体力状况（KPS）评分>70分；外周血常规分析及肝肾功能均正常；愿意接受放疗及中药治疗。排除标准：对中药过敏者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。22例患者均按预定治疗方案完成治疗。

　　1.2 放射治疗方法

　　两组患者均采用热塑头颈肩膜固定患者照射治疗体位，CT模拟定位扫描，图像传入Eclips放射治疗计划工作站，勾画确定治疗靶区并给予治疗剂量，完成调强放射治疗计划并验证通过后在Varian 600CD医用直线加速器上对患者实施治疗。入组患者原发病灶区给于总剂量66～69.96 Gy，单次剂量2.0～2.12 Gy/次；影像学阳性淋巴结给予总剂量66 Gy，单次剂量2.0 Gy/次；预防照射引流区给予总剂量46～50 Gy，单次剂量1.6～1.8 Gy/次，每周5次，总疗程33 d。

　　1.3 药物治疗方法

　　中药组在放疗基础上配合口服“兰州方加味”，具体组成：潞党参15 g、太子参15 g、人参须15 g、北沙参15 g、生地黄12 g、山药10 g、山茱萸30 g、麦冬15 g、五味子3 g、玉竹10 g、天花粉10 g、葛根20 g、白芍15 g、白扁豆10 g、桑叶10 g、甘草6 g、金银花15 g、射干10 g、山豆根15 g。每日1剂，水煎浓缩为400 mL，早晚温服，200 mL/次，2次/d（周六、周日不间断）。上述中药饮片由甘肃省肿瘤医院中药房提供并煎制，购于甘肃省兰州安泰堂中药饮片有限公司。西药组在每次放疗后静脉输注还原型谷胱甘肽钠（昆明积大制药股份有限公司生产，进口药品注册证号：H20130775，国药准字：J20140016，0.6 g/瓶，1瓶/盒）1500 mg/m2， 1次/d（周六、周日不间断）。两组均从放疗第1天用药到放疗结束。

　　1.4 涎腺损伤的评价方法

　　采用美国肿瘤放射治疗组（RTOG）的急性放射反应评价标准[4]：0级：基本上无变化；1级：轻度口干，唾液略微变黏稠，有味觉改变但进食基本无障碍；2级：中度口干，唾液黏稠，味觉明显改变；3、4级：急性唾液腺坏死。采用直接面访问卷，所有患者于放疗结束时进行面访评价。面访问卷内容相同，由指定的同一医师对符合研究对象的患者作说明和解释，征得患者及家属的同意后，由患者独立完成面访问卷的填写，若患者填写困难可在家属的帮助下完成。

　　1.5 统计学方法

　　所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，等级资料采用两独立样本的秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　两组患者均未出现3～4级涎腺损伤，中药组改善放射性涎腺损伤疗效明显优于西药组，差异有统计学意义（Z = -2.052，P < 0.05）。

　　3 讨论

　　近年来，头颈部恶性肿瘤的发病率逐渐增高[5]，占全身恶性肿瘤的30%[6]。头颈部恶性肿瘤通常是指发生于眼部及其附属器官、耳鼻喉、副鼻窦、颜面部、颈部等处的恶性肿瘤。由于头颈部集中了大量的重要器官和组织，如眼球、脑干、垂体、视神经、脊髓等，常常会限制手术切除的范围，影响手术治疗的效果。而头颈部的大部分肿瘤可以通过放疗得到有效的治疗，部分肿瘤甚至可以得到治愈。鼻咽癌是头颈部疗效较好的肿瘤之一，在鼻咽癌的治疗中放疗已成为公认的唯一可以治愈该病的手段，患者的5年控制率目前可达到80%以上，其中早期鼻咽癌患者的5年控制率已高达90%。因此，放射治疗是治疗头颈部恶性肿瘤的重要方法之一，部分专家提出，头颈部恶性肿瘤的治疗中放疗应成为首选的治疗方案，而不应作为外科手术后的补救或无法手术的备选方案[7]。但由于放射线对肿瘤细胞和正常组织细胞的电离破坏作用是没有选择性的，因而放射治疗不可避免会损伤正常的组织细胞，引起全身特别是放射野局部的不良反应及并发症，其中放射性涎腺损伤是头颈部恶性肿瘤患者放疗最突出的并发症之一。涎腺通常位于肿瘤组织的前方或包绕于肿瘤的表面，而且涎腺是对放射线敏感的器官，其中含有浆液性腺泡的颌下腺和腮腺更是如此，因此头颈部的放疗无法避免对涎腺的电离辐射，而常常导致涎腺的放射性损伤，特别是对腮腺和颌下腺等大涎腺的放射性损伤，从而导致涎腺功能的减退，临床常可出现唾液流率明显减少和随之而来的口内黏膜炎、口干、口腔黏膜溃疡、疼痛、龋齿、吞咽困难等症状。长期的涎腺功能减退还可导致消化功能紊乱、营养不良、体重下降等全身症状，常常严重影响此类患者的生活质量和身心健康[8]。

　　近年来为减少涎腺的放射性损伤，许多学者进行了多方面的研究，其中包括应用胆碱能类药物如毛果芸香碱等促进涎腺分泌；应用氨磷汀等细胞保护剂类药物以减少对涎腺细胞的损伤；应用以黏蛋白型、羧甲基纤维钠型和黄原胶等为基质的人工唾液作为唾液替代品；外科尝试采用颌下腺移位术减少和避免涎腺的直接照射[9]，放射治疗专科采用的放疗新技术如调强适形放射治疗，如将腮腺的受照剂量限定在腺体体积的50%≤30～35 Gy，可以明显减少放射线对涎腺的照射[10]。虽然取得了一定的临床疗效，但涎腺作为放射敏感器官，其放射性损伤后的主要表现为涎腺体积改变和分泌功能的减退，产生口干，发生率在放疗中为93%，放疗后为74%～85%[11]。Gupta等[12]的临床研究报道32例接受调强放疗的患者，放疗结束时患者0、1、2级涎腺损伤分别为3%、38%、59%。因此，如何在提高肿瘤局部控制率和长期生存率的同时，进一步防治涎腺放射性损伤等放疗并发症、提高患者生存质量，仍是头颈部恶性肿瘤放射治疗亟待解决的问题。

　　放疗引起涎腺损伤的机制尚未完全阐明，多数学者认为约2/3的放射性损伤是由氢氧自由基所致[13]。氨磷汀是美国FDA批准的预防放射性治疗导致口干的药物[14]，该药能减轻自由基对人体组织细胞的放射性损伤，从而改善头颈部恶性肿瘤患者放射治疗后早期和晚期因涎腺损伤而出现的口干症状。然而，氨磷汀需静脉注射使用，常见的副作用为头晕、全身乏力、恶心、呕吐、低血压，部分患者还可出现过敏症状，而且其价格仍较为昂贵，不利于在临床广泛使用[15]。还原型谷胱甘肽是临床常用的细胞膜保护剂，是由半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸组成的三肽物质，具有清除氧自由基、抗氧化、解毒的功能[16]。其中的巯基是其发挥作用的主要功能基团，巯基可与自由基结合，使其转化为容易代谢的酸类物质，加速体内自由基排出体外，减少机体内自由基的数量，从而减轻组织细胞中DNA的损伤，因此保护了受放射性照射而导致损伤的组织细胞。穆双锋等[17]报道了鼻咽癌放射治疗中使用还原型谷胱甘肽减轻放射性口腔黏膜损伤的临床观察，发现放疗中应用还原型谷胱甘肽的患者，放疗过程中口腔黏膜急性黏膜反应的发生率明显低于对照组，其中Ⅱ级以上的口腔黏膜损伤发生率约为37.5%，而对照组高达77.5%。李明君等[18]认为在头颈部肿瘤患者进行放射治疗的过程中，预防性应用还原型谷胱甘肽组患者，急性口腔黏膜炎发生的时间明显延后，而且发生急性口腔黏膜炎中Ⅲ、Ⅳ级黏膜反应的发生率也明显低于对照组。常规剂量的还原型谷胱甘肽无明显毒副作用，为非激素类药物，临床使用安全有效，目前在放疗过程使用较多。本研究显示：西药组患者在调强放疗放射治疗同时配合静脉输注还原型谷胱甘肽钠，放疗结束时患者0、1、2级涎腺损伤分别为8%、42%、50%，未出现3～4级涎腺损伤。Gupta等[12]单纯应用调强放疗，放疗结束时患者0、1、2级涎腺损伤分别为3%、38%、59%。在调强放疗放射治疗同时配合静脉输注还原型谷胱甘肽钠，其涎腺损伤程度较单纯应用调强放疗减轻。其研究结果与本研究的结果一致。

　　现代中医根据“以象知谓”的认识方法，经过大量的临床观察研究，确定放射线是一种“火热毒邪”，放疗时放射线直接灼伤人体，导致局部皮肤黏膜红肿热痛，甚至腐蚀血肉发为臃肿疮疡；火热毒邪又可伤津耗液，气随津伤，津液属阴，故头颈部恶性肿瘤患者放射治疗后多热毒壅盛，气阴两虚[19]。临床主要表现为舌质干红、舌苔黄而少津、脉细数、口干咽痛、鼻腔干燥、进干食困难、尿少黄、大便干燥等。近年来，中医中药在防治放射性损伤方面进行了许多有益的探索，并在防治放射性涎腺损伤方面也取得了一定的疗效。王晓萍等[20]认为鼻咽癌患者接受放疗过程中采用中药复方制剂黄连生地方可以有效减轻放疗引起的口干症状。袁惠芳[21]采用自拟中药凉血解毒汤治疗头颈部恶性肿瘤放疗致口腔炎疗效明确，能明显改善患者口腔pH值。冯淑萍等[22]认为治疗放疗引起的放射性口腔炎，采用益气养阴生肌方（党参、白术、麦门冬、知母、金银花、白芷、珍珠母、山药、地骨皮、生地黄、生石膏），其疗效优于使用锡类散的对照组。刘倩等[23]认为防治放射性涎腺损伤，使用中药汤剂银翘散加减联合地塞米松漱口液漱口，患者口腔黏膜损害反应较对照组（单纯地塞米松漱口液组）黏膜损害程度轻，疼痛缓解明显。由于使用方便，患者易于接受。但目前中医治疗放射性涎腺损伤，大多采用清热解毒、养阴生津的治则[24]。然而，我国著名中西医结合专家裴正学教授结合五十多年临床经验，在中医防治放射性涎腺损伤中，不但采用清热解毒、养阴生津之法，更注重健脾益气，滋阴补肾。他认为头颈部恶性肿瘤患者放射治疗后，放射线这种“火热毒邪”导致人体正气损伤，津液亏耗，气阴两虚，局部热毒壅盛是放射性涎腺损伤的主要病机。肾为先天之本，脾为后天之本。健脾补肾是治疗放射线所导致人体正气损伤的根本。津液是体内一切水液的总称。脾胃为气血生化之源，胃为水谷之海，肾为水脏，管理全身水液，三焦为水府参与其事。肺为水之上源，通调水道，通过宣发与肃降功能，治理和调节津液的输布、运行与排泄。津液通过脏腑作用后才能转化为汗、涕、泪、涎、唾五液。因此，拟定“兰州方[25]加味”治疗放射性涎腺损伤。方中包括六味地黄汤、生脉散、沙参麦冬汤加太子参、人参须、金银花、射干、山豆根。取六味地黄汤之“三补”，舍其“三泻”，其目的重在滋阴补肾。方中熟地黄换为生地黄，苦寒清热，甘寒质润养阴，为清凉滋润之品，擅长滋阴清热凉血。山茱萸具有补养肝肾之功，一般剂量为6～12 g，而在本方中用量增至30 g，谓：“肾主骨，骨生髓，髓血同源”。现代医学实验研究证明大剂量山茱萸能改善骨髓造血功能。而津血同源，同属人体的阴液，二者在生理上互相转化，互相作用，参与周身体液调节。因此，补血亦可生津。山药，味甘，性平；归肺、脾、肾经，具有补脾养胃、生津益肺、补肾涩精的作用。杨云霜等[26]选择具有代表性的补气益血八珍汤、滋阴补肾六味地黄丸、扶正解毒自拟方三组中药进行实验，分别给予模型组及模型中药干预组大鼠一次性7 Gy 60Co γ-射线照射，观察各组大鼠一般体征、体重及胸腺指数、脾脏指数的动态变化，结果表明，补气益血八珍汤、滋阴补肾六味地黄丸、扶正解毒自拟方均能降低辐射损伤，保护免疫器官，其中，六味地黄丸防护作用最为显著。生脉散是古代名方，益气养阴。唐之雅等[27]对加味生脉散防治鼻咽癌急性放射反应作用进行临床观察，发现加味生脉散具有组织器官的抗辐射能力，抑制、减轻照射后的组织非特异性炎症，促进涎腺功能恢复，提高全身免疫功能，从而减轻鼻咽癌患者急性放射反应的发生率和程度，保护涎腺的功能，进一步可提高放疗疗效。沙参麦冬汤源自吴鞠通的《温病条辨》，堪称清养肺胃、生津润燥之代表方剂。本方还加用太子参、人参须以加强健脾益气、养阴生津；金银花、甘草、射干、山豆根清热解毒利咽；葛根、白芍生津止渴。全方共奏健脾益气、滋阴补肾、养阴生津、清热解毒之功，既能减轻放射性涎腺损伤，缓解口干、唾液黏稠度、味觉改变等临床症状，又能扶正固本，提高患者生存质量。本研究患者放疗结束时中药组0、1、2级涎腺损伤分别为30%、60%、10%，西药组0、1、2级涎腺损伤分别为8%、42%、50%，两组患者均未出现3～4级涎腺损伤，中药组改善放射性涎腺损伤的疗效优于西药组（P < 0.05）。

　　本研究结果显示，在头颈部放疗过程中配合使用还原型谷胱甘肽钠，或配合口服中药汤剂“兰州方加味”，均可降低放射性涎腺损伤的程度，配合口服中药汤剂“兰州方加味”疗效明显（P < 0.05）。中医中药对头颈部恶性肿瘤放疗所致的涎腺损伤具有确切的临床疗效，但目前大多采用清热解毒、养阴生津治标之法，本研究所拟定的中药方剂“兰州方”加味以健脾益气、滋阴补肾、扶正固本为主，辅以清热解毒、养阴生津，取得了更好的疗效，值得临床进一步推广应用。

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